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2019年底爆發(fā)的新型冠狀肺炎(coronavirusdisease2019,COVID-19)，其病原體為SARS-CoV-2。隨著疫情的放開，感染人數(shù)激增，尤其是老年患者，新冠口服藥的需求愈發(fā)旺盛。根據(jù)媒體報(bào)道，2023年1月8日，新冠治療藥品阿茲夫定片、清肺排毒顆粒經(jīng)過談判納入國家醫(yī)保目錄，而輝瑞的Paxlovid因報(bào)價(jià)高談判失敗。為保障新冠用藥，國家醫(yī)保局醫(yī)藥服務(wù)管理司的副司長黃心宇在1月11日的新聞發(fā)布會上表示，按現(xiàn)行的新冠藥品報(bào)銷政策，Paxlovid仍可臨時(shí)報(bào)銷至2023年3月31日。

當(dāng)前，全球新冠口服藥的研發(fā)分為兩大技術(shù)陣營：以輝瑞Paxlovid為代表的3CL蛋白酶抑制劑路線和以莫那比拉韋(Molnupiravir)為代表的RdRp抑制劑路線。

3CL蛋白酶(3C-likeprotease,3CLpro)，負(fù)責(zé)水解多聚蛋白C端的大部分位點(diǎn)[1,2]，也被稱為主蛋白酶(mainprotease,Mpro)。3CLpro對多聚蛋白的成熟起主要作用，是復(fù)制繁殖的關(guān)鍵酶。它們在冠狀中高度保守，是抗冠狀疾病的重要藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)[3]，其晶體結(jié)構(gòu)如圖1。3CL蛋白酶抑制劑的作用機(jī)制是能夠讓Mpro無法處理多蛋白前體，從而抑制新冠在人體內(nèi)的增殖。

(資料圖片)

圖1SARS-CoV-2的Mpro同型二聚體(PDB:6Y2E)的x射線晶體結(jié)構(gòu)[2]

一項(xiàng)對已批準(zhǔn)藥物和臨床候選藥物庫的高通量篩選顯示，有六種小分子，Ebselen、Disulfiram、Carmofur、Tideglusib、Shikonin和PX-12，可作為SARS-CoV-2Mpro的抑制劑（圖2）。

圖2SARS-CoV-2主蛋白酶Mpro抑制劑[2]

RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp,也稱為nsp12)是冠狀復(fù)制/轉(zhuǎn)錄機(jī)制的核心成分，其結(jié)構(gòu)如圖3。該結(jié)構(gòu)也能夠?yàn)榘邢蛟O(shè)計(jì)藥物提供重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，有助于新冠藥物的研究。由于RdRp的活性位點(diǎn)高度保守，在不同的正鏈RNA(如冠狀)和HCV中結(jié)構(gòu)相似，這一特征使得針對新冠可以進(jìn)行“老藥新用”，并對開發(fā)泛冠狀藥物提供良好的基礎(chǔ)。

圖3COVID-19nsp12的結(jié)構(gòu)域組成和nsp12-nsp7-nsp8復(fù)合體結(jié)構(gòu)[4]

Molnupiravir是一種核糖核苷類似物的前藥，作為一種誘變劑，其作用機(jī)制是誘導(dǎo)RNA聚合酶和自己結(jié)合，進(jìn)行錯誤復(fù)制，最終合成沒有感染性的假（圖4）。

圖4Molnupiravir分子結(jié)構(gòu)及誘導(dǎo)RNA突變的兩步模型[5]

參考文獻(xiàn)

[1]BrianDA,BaricRS.Coronavirusgenomestructureandreplication[J].Currenttopicsinmicrobiologyandimmunology,2005:287.

[2]UllrichS,NitscheC.TheSARS-CoV-2mainproteaseasdrugtarget[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2020,30(17):127377.

[3]Anand,Kanchan,Ziebuhr,etal.CoronavirusMainProteinase(3CL[suppro])Structure:BasisforDesignofAnti-SARSDrugs.[J].Science,2003.

[4]GaoY,YanL,HuangY,etal.StructureoftheRNA-dependentRNApolymerasefromCOVID-19virus[J].Science,368.

[5]KabingerF,StillerC,JSchmitzová,etal.Mechanismofmolnupiravir-inducedSARS-CoV-2mutagenesis[J].NatureStructural&MolecularBiology,2021,28(9).

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